研究方法
WINDOW-1是一项在德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行的研究者发起的、单中心、单臂、II期临床试验。关键入选标准包括既往未经治疗的MCL，年龄≤65岁，血清胆红素＜1.5mg/dL，肌酐清除率≥30mL/min，ECOG体能状态≤2分，超声心动图显示心脏射血分数≥50%。该研究分为两部分（图1），在A部分（诱导）中，伊布替尼与利妥昔单抗联合给药；患者接受伊布替尼-利妥昔单抗诱导治疗达12个周期，或直至CR、缓解平台期、疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情同意。每2个周期评价一次缓解，A部分达到CR的患者开始B部分（由短疗程R-HCVAD/MA组成）。前12个月每2个周期进行一次缓解情况的评估。在周期3、5和7重复CT扫描，然后每3个周期重复一次，直至疾病进展。基线时进行18F-FDG PET扫描，并使用Deauville评分确认CT达到的CR。使用骨髓穿刺液进行多参数流式细胞术，以评估可评价患者中的微小残留病（MRD）情况。在A部分每2个周期和B部分每周期前进行一次安全性评估。
图1：WINDOW-1研究治疗计划
研究结果
患者特征及分布情况
2015年6月12日至2018年12月6日，共有131例患者入组该项研究。根据生物学MIPI评分，47例（36%）患者为高危组，43例（33%）为中危组，41例（31%）为低危组（表1）；其他特征包括117例患者中58例（50%）为Ki-67高增殖（≥30%），127例患者中15例（11%）为侵袭性MCL（母细胞样或多形性），34例患者中11例（32%）伴TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变。
表1：WINDOW-1研究患者基线特征
患者近期疗效
患者在A部分接受的中位治疗周期为7，在B部分接受的中位治疗周期为4。11例患者未接受B部分治疗。对于接受A部分（伊布替尼-利妥昔单抗）治疗的患者，16周总缓解率（ORR）为89%（95%CI 83-94%），CR率为14%（95%CI 8-21%）。在研究的所有131例患者中，患者的ORR为98%（95%CI 95-100%），CR率为87%（95%CI 80-92%），部分缓解（PR）率为11%（95%CI 7-18%），达到了本研究的主要终点。单独A部分患者至CR的中位时间为5个月。在事后分析中，可用数据的可评价患者中，Ki-67高危（≥30%）和低危（<30%）患者，以及母细胞样或多形性MCL患者与典型MCL患者，单独A部分治疗后ORR和CR率均相似。
患者在B部分治疗后的最佳ORR为90%（95%CI 84-95%），CR率为89%（95%CI 83-94）（表2）；根据研究者评估，B部分118例可评价患者中的99%达到CR，而在B部分达到CR的117例患者中，107例（91%）在A部分期间已经达到CR。在A部分达到PR的15例患者中，10例（66%）在B部分达到CR。在末次（研究期间）随访时，131例患者中的85%的患者持续CR。
表2：WINDOW-1研究患者近期疗效
患者远期疗效
中位随访42个月后，24例患者进展，6例死亡（5例死于进展，1例未知）。在6例死亡患者中，仅1例患者发生中枢神经系统（CNS）复发；患者中位PFS未达到，中位总生存期（OS）也未达到。患者的3年PFS率为79%（95%CI 70-85%），3年OS率为95%（95%CI 89-98%；图2）。当使用30%截断值（P=0.64）和50%截断值（P=0.28）时，高和低Ki-67增殖指数亚组患者的OS无差异。除复杂核型患者外，其他高风险类别的OS与低风险类别相似。未接受B部分治疗和接受少于4个周期B部分治疗的患者与接受4个周期B部分治疗的PFS和OS无显著差异。
图3：中位随访42个月时WINDOW-1研究患者的PFS和OS
患者毒副反应发生情况
该研究患者发生的大多数不良事件（AE）为1级或2级（表3）。A部分最常见的3-4级血液学AE为淋巴细胞减少（14%）。最常见的3-4级非血液学AE为皮疹（12%）、感染（8%）和疲乏（8%）。A部分没有患者因AE中止治疗。131例患者中33%因3-4级AE（血小板减少和贫血、疲乏和皮疹、高血压）降低伊布替尼剂量。131例患者中的6%发生了3级高血压，其中4例患者患有需要抗高血压药物治疗的新发高血压。A部分4%患者发生房颤或房扑，其中3例为新发（无3级或以上）。没有患者发生与伊布替尼相关的≥3级出血或房颤。A部分第1周期后有1例死亡，与治疗无关。
表3：WINDOW-1研究患者发生AE情况
该研究显示，无化疗的伊布替尼-利妥昔单抗诱导治疗后R-HyperCVAD/MA短程巩固化疗是年轻MCL患者可行的一线治疗选择。
参考文献
Michael L Wang , Preetesh Jain , Shuangtao Zhao,et al. Ibrutinib-rituximab followed by R-HCVAD as frontline treatment for young patients （≤65 years） with mantle cell lymphoma （WINDOW-1）: a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan 21;S1470-2045（21）00638-0.
